Histaminové receptory patří do skupiny receptorů spřažených s G proteiny, ale liší se v sekundárním poslu. Tyto receptory existují v rovnováze ve své inaktivní a aktivní formě. Histamin se preferenčně váže na aktivní formu a stabilizuje aktivní stav, čímž posouvá rovnováhu ve prospěch aktivních receptorů. Antihistaminika působí jako nepřímí agonisté – vážou se preferenčně na neaktivní receptory a stimulují tak přesun rovnováhy k inaktivnímu stavu. Všechny 4 receptory jsou exprimovány konstitutivně (tedy stále).

H₁

Je receptor, který je považován za velmi důležitý v regulaci „vnitřních hodin“ a je také terčem mnohých léčiv a drog. H₁R se nachází hojně v mozku a pokud zde reaguje s histaminem, je ovlivněna chemie mozku, což způsobuje nabuzení a zvýšenou pozornost. Ze stejného důvodu některá dřívější i dosud používaná antihistaminika způsobují ospalost (vysvětlení působení antihistaminik viz výše).  Díky produkci oxidu dusnatého (znám jako silný vasodilátor) přes inositolovou signální cestu pozorujeme známé účinky histaminu jako je vasodilatace (rozšíření cév) a zvýšená propustnost cév. Aktivací H₁R jsou také stimulovány zakončení senzorických nervů, což má za následek svědění sliznic a pokožky. Pokud je H₁R stimulován histaminem v jiných částech těla, objevuje se kopřivka, bronchokonstrikce (astma), „mořská nemoc“, a uvolnění hladkého svalstva s následnou konstrikcí  cév (rozšíření cév a větší pool krve má za následek ono červenání). V srdeční soustavě vede působení histaminu ke snižování tlaku (snižuje periferální odolnost). Nadměrná stimulace vede k rozvinutí typicky alergických projevů jako je alergická rýma, a H₁R je dosud mnohdy považován za hlavní receptor s rolí v alergické a imunitní odpovědi.

H₂

H₂R receptory nalezneme ve střevní mukóze, hladké svalovině cév, mozku, adipocytech („tukové“ buňky) a imunitních buňkách. H₂R receptory na povrchu buněk v žaludku hrají roli v regulaci hladiny žaludečních šťáv. Histamin svou vazbou na H₂R podporuje sekreci žaludeční kyseliny, což při nadměrné stimulaci může vést až ke gastroenteritidě. Předpokládá se, že by svou schopností inhibovat prostaglandin E2 také mohl hrát roli v žaludeční „hybnosti“ a sekreci bikarbonátu. Dále nalezneme tento typ receptorů v srdci, kde má negativní inotropní a chronotropní účinky. Byl nalezen ve větší koncentraci také v děloze a buňkách hladké svaloviny. Zde způsobuje histamin uvolnění hladkého svalstva. H₂R je také v neutrofilech (bílé krvinky) a histamin tak může regulovat produkci protilátek a cytokinů (chemické mediátory zánětu). Specificky Th₂ buňky, které jsou zapojeny do alergické odpovědi, mají vyšší expresi H₂R. Tento receptor je pravděpodobně zapojen do buněčné proliferace,především pak rakovinných buněk.

H₃

H₃R jsou především rozmístěny v nervovém systému. Nejvíce jsou rozšířeny v tzv. histaminergních neuronech, ale nalezneme je i v eosinofilech, dendritických buňkách a monocytech (typy bílých krvinek). Tyto receptory mají za úkol regulovat vlastní histamin v těle inhibicí jeho další syntézy. Čím více histaminu navázáno na H₃R, tím nižší by měla být vlastní produkce histaminu v těle. Vazbou histaminu na H₃ receptory je také kontrolováno uvolňování neurotransmiterů jako je dopamin, serotonin, noradrenalin, gamma-aminomáselná kyselina či acetylcholin. H₃R byly zkoumány v souvislosti s jejich vlivem na spánek, obezitu a poznávací funkce. Zatím pouze na myších studiích bylo zjištěno, že podávání agonistů H₃R vedlo ke snížení obezity omezením chuti k jídlu. V jiných studiích vedlo podávání agonistů H₃R k vyvolání nespavosti a uvažuje se o jeho možném využití v léčbě narkolepsie. Předpokládá se, že právě tento receptor hraje roli při regulaci bolesti, bolestí hlavy a dokonce astma. Mimo jiné dokáží inverzní agonisté (stejný princip jako antihistaminika) regulovat uvolňování acetylcholinu, což by mohlo mít vliv na léčbu/rozvoj Alzheimerovi nemoci.

H₄

Nejpozději objevený receptor reguluje množství bílých krvinek uvolňované z kostní dřeně. Pravděpodobně se podílí také na řízení žírných buněk. Nalezneme je především v brzlíku, tenkém střevu, slezině, tlustém střevu, kostní dřeni, basofilech, T-buňkách a žírných buňkách. H₄R hraje zřejmě podstatnou roli v rozvoji zánětu. Stimulace těchto receptorů vede k chemotaxi (něco jako chemické přitahování) eosinofilů a žírných buněk k místu zánětu (přivolané bílé krvinky v domnění, že je zde nebezpečí, spustí imunitní odpověď – zánět). Role přítomnosti receptorů na povrchu žírných buněk však není ještě plně objasněná a reakce se liší druhem zánětlivého podnětu. Inverzní agonisté H₄R se ukázali být velmi důležití v léčbě astmatu (alergické reakci v plicích) a v léčbě pruritu (svědění).

Přestože se zdá, že vazba na histaminové receptory může velmi rychle vést k negativním účinkům a patologickým procesům, jsou všechny receptory velmi důležité pro správnou funkci organismu. Rozvojem vědy a výzkumných metod se začaly zkoumat polymorfismy v genech pro tyto receptory a jejich spojitost s různými nemocemi. Laicky řečeno, pokud je informace pro tvorbu daného receptoru poškozena, vypadá to, že se může vyvinout ještě těžší onemocnění. Například genetické mutace v receptoru H₁ jsou spojovány s Parkinsonovou chorobou, genetické variace v H₄R jsou spojeny s Alzheimerovou chorobou a H₃R mutace vedou ke vzniku Shy-Dragerova syndromu (degenerativní nervové onemocnění).